Il liber pontificalis stabilisce le sue origini in Albano laziale. Figlio di Anastasio, fu consacrato pontefice il 22 dicembre del 401. La sua prima attività consacrale fu stigmatizzata dagli eventi determinati dalla figura di San Giovanni Crisostomo, il quale attraverso i suoi oracoli e le sue predizioni riuscì a condizionare le funzioni clericali della chiesa romana, mettendosi però in contrapposizione con l' "amalgama temporale" preteso dall' imperatrice Eudossia .
La persecuzione di San Giovanni Crisostomo , vescovo di Costantinopoli, da parte dell'imperatrice (appoggiata dal vescovo di Alessandria) rimase un fatto a se stante.
Il pontefice, preso atto delle difficoltà del vescovo di Costantinopoli riuscì ad emettere una semplice condanna nei confronti dei suoi persecutori.
Nel frattempo Roma fu messa a ferro e fuoco da parte dei goti di Alarico. Correva l' anno domini 410.
I suoi interventi dottrinali riguardarono la liturgia sacramentale, la penitenza, l'unzione degli infermi, il battesimo e la indissolubilità del matrimonio, chiaramente ribadita anche nei casi di adulterio. Durante il suo pontificato si diffuse l'eresia di Pelagio, condannata nel 416 dai concili di Milevi e di Cartagine su iniziativa di S. Agostino e con l'approvazione di Innocenzo I. La sollecitudine del papa non si rivolgeva soltanto alla difesa della dottrina tradizionale della Chiesa: con tatto umanissimo egli sapeva confortare e lenire sofferenze.
Innocenzo I morì dopo 16 anni di regno pontificale. Il 12 marzo 417 le sue spoglie furono sepolte nel cimitero "ad ursum pileatum", sulla via di Porto dove già giacevano le spoglie del padre Anastasio I.