Nato in Grecia, fu definito dal biografo Cipriano " un buon sacerdote amante della pace", nonostante le persecuzioni dell'imperatore Valeriano continuassero ad imperversare. Fu eletto il 30 agosto 257. Nel 258 Valeriano, attraverso un editto, obbligò i cristiani ad abiurare la propria religione pena la confisca dei beni e la pena capitale mediante decapitazione. Sisto II fu sorpreso mentre stava celebrando il rito della Santa Messa, il 6 agosto dello stesso anno. Trascinato in giudizio fu condannato al supplizio. La condanna fu eseguita il 10 agosto, seduto sulla sedia definita "soglio pontificio".
La sedia fu poi sistemata, in memoria, nella sepoltura della cripta papale di san Callisto. Ma oltre alla persecuzione imperiale Sisto II dovette combattere contro un'ulteriore recrudescenza dell' eresia monarchianistica : quella di "Sabellio", già scomunicato da papa Callisto.